취약한 X 메신저 리보핵산단백질 1(Fmr1) 유전자 돌연변이가 있는 생쥐의 체중 증가는 시상하부 기능 장애와 관련이 있습니다

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12666(2023) 이 기사 인용

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취약한 X 메신저 리보핵단백질 1(FMR1) 유전자의 돌연변이는 지적 장애 및 자폐증의 가장 흔한 단일 유전자 원인인 취약한 X 증후군과 관련이 있습니다. FMR1의 돌연변이에 영향을 받은 사람들은 비만 발병률이 더 높지만 그 메커니즘은 거의 알려져 있지 않습니다. 현재 연구에서 우리는 암컷 Fmr1-/-가 아닌 수컷 Fmr1 녹아웃 마우스(KO, Fmr1-/y)가 FMR1 돌연변이가 있는 인간과 유사하게 야생형 대조군과 비교할 때 체중 증가를 나타내는 것으로 확인했습니다. 그룹 간에 음식이나 물 섭취량의 차이는 발견되지 않았습니다. 그러나 수컷 Fmr1−/y는 특히 활동 단계에서 낮은 운동 활성을 나타냅니다. 더욱이, Fmr1-/y는 대리석 매립 테스트를 통해 결정된 강박 행동의 증가를 나타내기는 하지만 매장 음식 테스트를 통해 결정된 후각 장애를 가지고 있습니다. 후각 뇌 영역은 운동을 조절하는 POMC 뉴런을 포함하여 음식 섭취를 조절하는 시상하부 영역과 통신하기 때문에 Fmr1-/y 마우스에서 POMC 뉴런의 신경 분포와 숫자를 조사했습니다. POMC 뉴런은 Fmrp를 발현하고, Fmr1-/y의 POMC 뉴런은 더 높은 억제성 GABA성 시냅스 입력을 갖습니다. 증가된 억제성 신경 분포와 일치하여, Fmr1-/y 마우스의 POMC 뉴런은 cFOS 발현에 기초하여 더 낮은 활성을 나타냅니다. 특히, Fmr1-/y 마우스는 대조군보다 POMC 뉴런이 적으며, 특히 입쪽 아치형 핵에서 운동 감소 및 체중 증가에 기여할 수 있습니다. 이러한 결과는 POMC 뉴런 기능의 조절과 Fmr1 관련 비만의 병인에서 Fmr1의 역할을 시사합니다.

취약한 X 메신저 리보핵산단백질 1(FMR1) 유전자의 돌연변이는 지적 장애의 가장 흔한 유전적 형태인 취약한 X 증후군(FXS)을 유발합니다1,2. 이 장애에 걸린 사람들은 정신 장애, 자폐증 및 비만 발병률이 높습니다3,4,5,6,7. 돌연변이는 불안정한 CGG 삼뉴클레오티드 반복의 확장을 수반하며, 이는 과메틸화, 유전자 침묵 및 단백질 생성물인 FMRP의 손실을 초래합니다. FMRP는 표적의 단백질 수준을 조절하는 mRNA 결합 단백질입니다8,9. FMRP가 가장 많이 발현되는 뇌에서 FMRP는 시냅스 단백질을 코딩하는 mRNA와 결합하여 FXS10,11,12의 인지 기능 장애에 기여합니다. FMRP 손실에 따른 지적 장애의 메커니즘이 나타나기 시작했지만 체중 증가의 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 피질과 해마에 대한 FMRP 손실의 영향은 분석되었지만 돌연변이가 시상하부 기능에 어떻게 영향을 미치는지는 조사되지 않았습니다. 본 연구에서는 Fmr1 녹아웃(Fmr1-/y, KO) 마우스 모델을 사용하여 FMRP 손실이 체중 및 음식 섭취 조절에 미치는 영향을 조사했습니다. 인간과 마우스 유전자 사이의 차별적인 메틸화로 인해 Fmr1 KO는 취약 X 증후군을 연구하는 데 널리 사용되는 마우스 모델이며 CGG 반복 확장의 추정 모방보다 더 나은 모델로 간주됩니다. 우리는 음식 섭취, 특히 수유, 포만감 및 에너지 소비를 조절하는 시상하부 뉴런 집단에 대한 Fmrp 부족의 영향을 분석했습니다.

FMR1 돌연변이는 특히 어린이의 비만 증가와 관련이 있습니다. FXS 소아 환자의 34%는 비만을 경험한 반면, 영향을 받지 않은 어린이의 경우 18%가 비만을 경험했습니다3,4,5,6. 특히 아동기의 비만은 심혈관 질환, 대사증후군, 치매, 뇌졸중의 위험을 증가시킵니다. FXS의 비만 증가 원인은 명확하지 않습니다. 음식 섭취와 에너지 소비는 시상하부에 의해 조절되며, 시상하부는 일주기 리듬, 체온 조절, 스트레스 반응, 생식 기능과 같은 다른 항상성 과정도 조절합니다. 우리의 이전 연구는 FMR1 돌연변이가 있는 여성은 생식 기능의 조기 중단을 경험하고 남성은 대고환증17,18을 갖기 때문에 생식에서 Fmr1 유전자의 역할을 분석했습니다. 우리는 생식을 조절하는 시상하부에서 난소 난포와 GnRH 뉴런의 신경 분포 증가를 입증했습니다19. 시상하부는 음식 섭취를 조절하기 위해 말초로부터 에너지 저장소의 가용성에 대한 정보를 받습니다20,21. 대사 신호는 주로 시상하부의 아치형 핵(ARC)에 위치한 식욕부진성 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런과 식욕부진성 신경펩티드 Y(NPY)/아구티 관련 단백질(AgRP) 뉴런에 의해 통합됩니다22. 포화 상태의 AgRP 뉴런은 일반적으로 POMC 뉴런을 억제하는 GABA 톤을 낮춥니다23,24. 이러한 억제 해제는 POMC 뉴런의 활성화와 POMC 펩타이드의 합성으로 이어집니다. POMC는 여러 신경펩티드로 절단되며, 가장 중요하게는 멜라노코르틴 4 수용체(MC4R)에 결합하여 체중 조절에 역할을 하는 알파-멜라닌 세포 자극 호르몬(αMSH)으로 절단됩니다. 뇌실방핵(PVN), 복내측 시상하부(VMH) 및 뇌간을 포함한 여러 핵에 위치한 이 수용체를 통한 신호 전달은 음식 섭취와 에너지 소비 사이의 균형을 유지하는 데 도움이 됩니다25,26,27. FMR1 유전자 돌연변이가 비만 증가와 관련되어 있다는 점을 감안할 때 에너지 균형 조절에서 FMR1의 역할을 조사하는 것이 중요합니다.